Autophagy activation attenuates the neurotoxicity of local anesthetics by decreasing caspase-3 activity in rats / A ativação autofágica atenua a neurotoxicidade dos anestésicos locais ao diminuir a atividade da caspase‐ 3 em ratos

Abstract Background and objectives The mechanisms by which local anesthetics cause neurotoxicity are very complicated. Apoptosis and autophagy are highly coordinated mechanisms that maintain cellular homeostasis against stress. Studies have shown that autophagy activation serves as a protective mechanism in vitro. However, whether it also plays the same role in vivo is unclear. The aim of this study was to explore the role of autophagy in local anesthetic-induced neurotoxicity and to elucidate the mechanism of neurotoxicity in an intrathecally injected rat model. Methods Eighteen healthy adult male Sprague-Dawley rats were randomly divided into three groups. Before receiving an intrathecal injection of 1% bupivacaine, each rat received an intraperitoneal injection of vehicle or rapamycin (1 mg.kg-1) once a day for 3 days. The pathological changes were examined by Haematoxylin and Eosin (HE) staining. Apoptosis was analysed by TdT-mediated dUTP Nick-End Labelling (TUNEL) staining. Caspase-3, Beclin1 and LC3 expression was examined by Immunohistochemical (IHC) staining. Beclin1 and LC3 expression and the LC3-II/LC3-I ratio were detected by western blot analysis. Results After bupivacaine was injected intrathecally, pathological damage occurred in spinal cord neurons, and the levels of apoptosis and caspase-3 increased. Enhancement of autophagy with rapamycin markedly alleviated the pathological changes and decreased the levels of apoptosis and caspase-3 while increasing the expression of LC3 and Beclin1 and the ratio of LC3-II to LC3-I. Conclusions Enhancement of autophagy decreases caspase-3-dependent apoptosis and improves neuronal survivalin vivo. Activation of autophagy may be a potential therapeutic strategy for local anaesthetic-induced neurotoxicity.

Resumo Introdução e objetivos Os mecanismos de neurotoxicidade dos anestésicos locais são complexos. A apoptose e a autofagia são mecanismos altamente organizados que mantêm a homeostase celular durante o estresse. Estudos revelam que a ativação da autofagia atua como mecanismo de proteção in vitro. Não está claro se a autofagia também desempenha essa função in vivo. O objetivo deste estudo foi analisar o papel da autofagia na neurotoxicidade induzida por anestésico local e esclarecer o mecanismo dessa neurotoxicidade utilizando um modelo de injeção intratecal em ratos. Métodos Dezoito ratos Sprague‐Dawley machos adultos saudáveis foram divididos aleatoriamente em três grupos. Antes de receber a injeção intratecal de bupivacaína a 1%, cada rato recebeu injeção intraperitoneal de veículo ou rapamicina (1 mg.kg‐1) uma vez ao dia durante 3 dias. As alterações patológicas foram examinadas por coloração com Hematoxilina e Eosina (HE). A apoptose foi analisada por coloração com o método dUTP Nick‐End Labeling (TUNEL) mediado por TdT. A expressão de caspase‐3, Beclin1 e LC3 foram examinadas por coloração Imunohistoquímica (IHQ). A expressão de Beclin1 e LC3 e a razão LC3‐II/LC3‐I foram detectadas por análise de western blot. Resultados Após a injeção intratecal de bupivacaína, ocorreu lesão patológica nos neurônios da medula espinhal e os níveis de apoptose e caspase‐3 aumentaram. A ativação da autofagia causada pela rapamicina mitigou de forma expressiva as alterações patológicas e diminuiu os níveis de apoptose e caspase‐3, aumentando a expressão de LC3 e Beclin1 e a razão LC3‐II/LC3‐I. Conclusões O aumento da autofagia diminui a apoptose dependente da caspase‐3 e melhora a sobrevivência neuronal in vivo. A ativação da autofagia pode ser uma estratégia terapêutica potencial para a neurotoxicidade induzida por anestésicos locais.

The chondrotoxic and apoptotic effects of levobupivacaine and bupivacaine on the rabbit knee joint / Os efeitos condrotóxicos e apoptóticos de levobupivacaína e bupivacaína na articulação do joelho de coelhos

Abstract Background: A single dose injection or continuous infusion of local anesthetics into the joint space is considered to be a well-defined analgesia technique. The aim of this study was to investigate the chondrotoxic and apoptotic effects of single-dose intra-articular injection of levobupivacaine and bupivacaine on rabbit knee joint tissues. Materials and methods: The animals were allocated into two groups each containing 20 rabbits. 0.5% levobupivacaine (Group L) and 0.5% bupivacaine (Group B) were applied intra-articularly to the left posterior joints of rabbits. At the same time, normal saline was applied to the right posterior leg knee joints of rabbits in both groups and used as a control (Group S). At the end of the 7th and 28th days after the intraarticular injections, ten randomly chosen rabbits in each group were killed by applying intraperitoneal thiopental. Sections of cartilage tissue samples were stained for light microscopic examinations and the TUNEL method was used to investigate apoptotic cells. Results: As a result of immunofluorescence microscopic examination, the number of apoptotic cells in Group B at day 7 and day 28 were both significantly higher than Group L and S (p < 0.05). Also, the number of apoptotic cells in Group L at day 7 and day 28 were both significantly higher than Group S (p < 0.05). Conclusions: We found that bupivacaine is more chondrotoxic than other anesthetic agent and increases the number of apoptotic cells. These results indicated that bupivacaine caused high chondrotoxic damage and it led to more apoptotic activation than levobupivacaine.

Resumo Justificativa: Uma injeção em dose única ou infusão contínua de anestésicos locais no espaço articular é considerada uma técnica de analgesia bem definida. O objetivo deste estudo foi investigar os efeitos condrotóxicos e apoptóticos da injeção intra-articular com dose única de levobupivacaína e bupivacaína em tecidos articulares do joelho de coelho. Material e métodos: Os animais foram alocados em dois grupos, cada um contendo 20 coelhos. Levobupivacaína a 0,5% (Grupo L) e bupivacaína a 0,5% (Grupo B) foram aplicadas intra-articularmente nas articulações posteriores esquerdas de coelhos. Ao mesmo tempo, solução salina normal foi aplicada nas articulações do joelho da perna posterior direita de coelhos em ambos os grupos e usada como controle (Grupo S). Ao fim do 7° e 28° dias após as injeções intra-articulares, 10 coelhos escolhidos aleatoriamente em cada grupo foram mortos por aplicação de tiopental intraperitoneal. Seções de amostras de tecido cartilaginoso foram coradas para exames de microscopia de luz, e o método TUNEL foi usado para investigar células apoptóticas. Resultados: Como resultado do exame microscópico de imunofluorescência nos dias 7 e 28, o número de células apoptóticas no Grupo B foi significativamente maior que nos grupos L e S (p < 0,05). Além disso, o número de células apoptóticas nos dias 7 e 28 foi significativamente maior no Grupo L do que no Grupo S (p < 0,05). Conclusões: Demonstramos que a bupivacaína é mais condrotóxica do que o outro agente anestésico e aumenta o número de células apoptóticas. Esses resultados indicaram que a bupivacaína causou intensa lesão condrotóxica e levou a uma ativação apoptótica maior do que a levobupivacaína.

Effect of equipotent doses of bupivacaine and ropivacaine in high-fat diet fed neonatal rodent model / Efeito de doses equipotentes de bupivacaína e ropivacaína em modelo de roedor neonatal alimentado com dieta rica em gordura

Abstract Objectives: The increase in the prevalence of obesity presents a significant health and economic problem. Obesity has been reported to be a major contributor to variety of chronic diseases. Childhood obesity has been rising over the past decades leading to various complications in health. Millions of infants and children undergo surgery every year on various health grounds. The present investigation was undertaken to evaluate the effect of spinal anesthesia of equipotent doses of ropivacaine and bupivacaine on over-weight neonatal rats. Methods: The Sprague-Dawley rat pups were overfed on high fat diet to induce obesity. Behavioral assessments for sensory and motor blockade was made by evaluating thermal and mechanical withdrawal latencies at various time intervals following intrathecal injections of bupivacaine (5.0 mg·kg-1) and ropivacaine (7.5 mg·kg-1) in P14 rats. Spinal tissue was analyzed for apoptosis by determination of activated caspase-3 using monoclonal anti-activated caspase-3 and Fluoro-Jade C staining. Long-term spinal function in P30 rat pups was evaluated. Results: Exposure to intrathecal anesthesia in P14 increased thermal and mechanical latencies and was observed to increase apoptosis as presented by increase in activated caspase-3 and Fluro-Jade C positive cells. Significant alterations in spinal function were observed in high fat diet-fed pups as against non-obese control pups that were on standard diet. Bupivacaine produced more pronounced apoptotic effects on P14 pups; ropivacaine however produced long lasting effects as evidenced in motor function tests at P30. Conclusion: Ropivacaine and bupivacaine induced spinal toxicity that was more pronounced in over-fed rat pups as against normal controls.

Resumo Objetivos: O aumento da prevalência da obesidade é um problema sério de saúde e econômico. A obesidade tem sido relatada como um dos principais contribuintes para uma variedade de doenças crônicas. A obesidade infantil tem aumentado nas últimas décadas e levado a complicações de saúde. Milhões de bebês e crianças são submetidos a cirurgia todos os anos por diversos motivos de saúde. O presente estudo foi feito para avaliar o efeito da raquianestesia com doses equipotentes de ropivacaína e bupivacaína em ratos recém-nascidos com sobrepeso. Métodos: As crias de ratos Sprague-Dawley foram alimentadas em excesso com dieta rica em gordura para induzir obesidade. Avaliações comportamentais para bloqueio sensorial e motor foram feitas por meio da avaliação das latências de retirada térmicas e mecânicas em vários intervalos de tempo após injeções por via intratecal de bupivacaína (5,0 mg·kg-1) e ropivacaína (7,5 mg·kg-1) em ratos P14. Tecido medular foi analisado para apoptose por determinação da caspase-3 ativada, com o uso de anticorpo monoclonal anti-caspase 3 ativada e ecoloração com Fluoro-Jade C. A função da coluna vertebral em longo prazo em filhotes de ratos P30 foi avaliada. Resultados: A exposição à anestesia intratecal em P14 aumentou as latências térmicas e mecânicas e observamos aumento da apoptose, como apresentado pelo aumento da caspase-3 ativada e células positivas para Fluro-Jade C. Alterações significativas da função da coluna vertebral foram observadas em filhotes alimentados com dieta rica em gordura versus filhotes controles não obesos em dieta padrão. Bupivacaína produziu efeitos apoptóticos mais pronunciados sobre os filhotes P14; ropivacaína, entretanto, produziu efeitos duradouros, como evidenciado nos testes de função motora em P30. Conclusão: Ropivacaína e bupivacaína induziram toxicidade medular mais pronunciada nos filhotes de ratos sobrealimentados do que nos controles normais.

Cytotoxic effects of local anesthesia through lidocaine/ropivacaine on human melanoma cell lines / Efeitos citotóxicos de anestesia local com lidocaína/ropivacaína em linhagens celulares de melanoma humano

Abstract Background: Local anesthetics (LAs) are generally considered as safe, but cytotoxicity has been reported for several local anesthetics used in humans, which is not well investigated. In the present study, the cytotoxicity of lidocaine, ropivacaine and the combination of lidocaine and ropivacaine were evaluated on human melanoma cell lines. Melphalan, a nitrogen mustard alkylating agent, was used as a control agent for comparison of cytotoxic activity. Methods: Melanoma cell lines, A375 and Hs294T, were exposed to 1 h to different concentrations of above agents. Cell-viability after exposure was determined by flow cytometry. Results: Investigated LAs showed detrimental cytotoxicity on studied melanoma cell lines in time- (p < 0.001), concentration- (p < 0.001), and agent dependant. In both A375 and Hs294T cell lines, minimum cell viability rates were found after 72 h of exposure to these agents. Lidocaine 2% caused a reduction of vital cells to 10% ± 2% and 14% ± 2% in A375 and Hs294T, respectively after 72 h of exposure. Ropivacaine 0.75% after 72 h reduced viable cells to 15% ± 3% and 25% ± 3% in A375 and Hs294T, respectively. Minimum cell viability after 72 h exposure to the combination was 10% ± 2% and 18% ± 2% in A375 and Hs294T, respectively. Minimum cell viability after 72 h exposure to melphalan was 8% ± 1% and 12% ± 2%, in A375 and Hs294T, respectively. Conclusion: LAs have cytotoxic activity on human melanoma cell lines in a time-, concentration- and agent-dependant manner. Apoptosis in the cell lines was mediated through activity of caspases-3 and caspases-8.

Resumo Justificativa: Os anestésicos locais (ALs) são geralmente considerados como seguros, mas citotoxicidade foi relatada em vários anestésicos locais usados em seres humanos, a qual não é bem investigada. No presente estudo, a citotoxicidade de lidocaína e ropivacaína e da combinação de lidocaína e ropivacaína foi avaliada em linhagens celulares de melanoma humano. Melfalano, um agente alquilante de mostarda nitrogenada, foi usado como um agente de controle para a comparação da atividade citotóxica. Métodos: Linhagens celulares de melanoma, A375 e Hs294T foram expostas por uma hora a concentrações diferentes dos agentes mencionados acima. A viabilidade celular após a exposição foi determinada por citometria de fluxo. Resultados: Os ALs investigados mostraram citotoxicidade prejudicial nas linhagens celulares de melanoma estudadas dependente do tempo (p < 0,001), da concentração (p < 0,001) e do agente. Em ambas as linhagens de células A375 e Hs294T, níveis mínimos de viabilidade celular foram encontrados após 72 horas de exposição a esses agentes. Lidocaína a 2% provocou uma redução das células vitais para 10% ± 2% e 14% ± 2% em A375 e Hs294T, respectivamente, após 72 horas de exposição. Ropivacaína a 0,75% após 72 horas reduziu as células viáveis para 15% ± 3% e 25% ± 3%, em A375 e Hs294T, respectivamente. A viabilidade celular mínima após exposição de 72 horas para a combinação foi de 10% ± 2% e 18% ± 2% em A375 e Hs294T, respectivamente. A viabilidade celular mínima após exposição de 72 horas ao melfalano foi de 8% ± 1% e 12 ± 2, em A375 e Hs294T, respectivamente. Conclusão: Os ALs têm atividade citotóxica em linhagens de celulares de melanoma humano de modo dependente do tempo, da concentração e do agente. A apoptose nas linhagens celulares foi mediada por meio da atividade das caspases-3 e caspases-8.

Comparative effects of vitamin C on the effects of local anesthetics ropivacaine, bupivacaine, and lidocaine on human chondrocytes / Efeitos comparativos de vitamina C sobre os efeitos dos anestésicos locais ropivacaína, bupivacaína e lidocaína em condrócitos humanos

BACKGROUND: Intra-articular injections of local anesthetics are commonly used to enhance post-operative analgesia following orthopedic surgery as arthroscopic surgeries. Nevertheless, recent reports of severe complications due to the use of intra-articular local anesthetic have raised concerns. OBJECTIVES: The study aims to assess use of vitamin C in reducing adverse effects of the most commonly employed anesthetics - ropivacaine, bupivacaine and lidocaine - on human chondrocytes. METHODS: The chondrocyte viability following exposure to 0.5% bupivacaine or 0.75% ropivacaine or 1.0% lidocaine and/or vitamin C at doses 125, 250 and 500 µM was determined by LIVE/DEAD assay and annexin V staining. Expression levels of caspases 3 and 9 were assessed using antibodies by Western blotting. Flow cytometry was performed to analyze the generation of reactive oxygen species. RESULTS: On exposure to the local anesthetics, chondrotoxicity was found in the order ropivacaine < bupivacaine < lidocaine. Vitamin C effectively improved the reduced chondrocyte viability and decreased the raised apoptosis levels following exposure to anesthesia. At higher doses, vitamin C was found efficient in reducing the generation of reactive oxygen species and as well down-regulate the expressions of caspases 3 and 9. CONCLUSIONS: Vitamin C was observed to effectively protect chondrocytes against the toxic insult of local anesthetics ropivacaine, bupivacaine and lidocaine.

JUSTIFICATIVA: Injeções de anestésicos locais por via intra-articular são comumente usadas para melhorar a analgesia no período pós-operatório de cirurgia ortopédica como artroscopia. No entanto, relatos recentes de complicações graves devido ao uso de anestésico local por via intra-articular causou preocupações. OBJETIVOS: O objetivo do estudo foi avaliar o uso de vitamina C para reduzir os efeitos adversos dos anestésicos mais comumente usados (ropivocaína, bupivacaína e lidocaína) sobre condrócitos humanos. MÉTODOS: A viabilidade dos condrócitos após a exposição à bupivacaína a 0,5% ou ropivacaína a 0,75% ou lidocaína a 1,0% e/ou vitamina C em doses de 125, 250 e 500 µM foi determinada pelo ensaio Vivo/Morto e coloração com anexina V. Os níveis de expressão das caspases 3 e 9 foram avaliados com o uso de anticorpos pela técnica Western blotting. Citometria de fluxo foi feita para analisar a geração de espécies reativas ao oxigênio. RESULTADOS: Na exposição aos anestésicos locais, condrotoxicidade foi encontrada na seguinte ordem: ropivacaína < bupivacaína < lidocaína. A vitamina C efetivamente melhorou a redução da viabilidade dos condrócitos e diminuiu os níveis elevados de apoptose após a exposição à anestesia. Em doses mais altas, a vitamina C foi eficiente para reduzir a geração de espécies reativas ao oxigênio e assim regular negativamente a expressão das caspases 3 e 9. CONCLUSÕES: Observamos que a vitamina C foi eficaz na proteção dos condrócitos contra a agressão tóxica dos anestésicos locais ropivacaína, bupivacaína e lidocaína.

Evaluation of genotoxicity induced by repetitive administration of local anaesthetics: an experimental study in rats / Avaliação da genotoxicidade induzida pela administração repetida de anestésicos locais: um estudo experimental em ratos / Evaluación de la genotoxicidad inducida por la administración repetida de anestésicos locales: un estudio experimental en ratones

BACKGROUND AND OBJECTIVE: Previous studies regarding the effects of some local anaesthetics have suggested that these agents can cause genetic damage. However, they have not been tested for genotoxicity related to repetitive administration. The aim of this study was to evaluate the genotoxic potential of local anaesthetics upon repetitive administration. METHODS: 80 male Wistar rats were divided into: group A - 16 rats intraperitoneally injected with lidocaine hydrochloride 2%; group B - 16 rats IP injected with mepivacaine 2%; group C - 16 rats intraperitoneally injected with articaine 4%; group D - 16 rats IP injected with prilocaine 3% (6.0 mg/kg); group E - 8 rats subcutaneously injected with a single dose of cyclophosphamide; and group F - 8 rats intraperitoneally injected with saline. Eight rats from groups A to D received a single dose of anaesthetic on Day 1 of the experiment; the remaining rats were dosed once a day for 5 days. RESULTS: The median number of micronuclei in the local anaesthetics groups exposed for 1 or 5 days ranged from 0.00 to 1.00, in the cyclophosphamide-exposed group was 10.00, and the negative control group for 1 and 5 days was 1.00 and 0.00, respectively (p < 0.0001). A significant difference in the number of micronuclei was observed between the cyclophosphamide group and all local anaesthetic groups (p = 0.0001), but not between the negative control group and the local anaesthetic groups (p > 0.05). CONCLUSION: No genotoxicity effect was observed upon repetitive exposure to any of the local anaesthetics evaluated. .

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Estudos anteriores sobre os efeitos de alguns anestésicos locais sugeriram que esses agentes podem causar alterações genéticas. No entanto, esses agentes não são testados para genotoxicidade relacionada à administração repetida. O objetivo deste estudo foi avaliar o potencial genotóxico de anestésicos locais após repetidas administrações. MÉTODOS: 80 ratos Wistar machos foram alocados em: grupo A - 16 ratos receberam injeção por via intraperitoneal (IP) de cloridrato de lidocaína a 2%; grupo B - 16 ratos receberam injeção IP com mepivacaína a 2%; grupo C - 16 ratos receberam injeção IP de articaína a 4%; grupo D - 16 ratos receberam injeção IP de prilocaína a 3% (6 mg kg-1); grupo E - oito ratos receberam injeção subcutânea em dose única de ciclofosfamida; grupo F - oito ratos receberam injeção IP com solução salina. Oito ratos dos grupos de A a D receberam uma dose única de anestésico no Dia 1 da experiência; os ratos restantes foram dosados uma vez por dia durante cinco dias. RESULTADOS: A mediana do número de micronúcleos nos grupos com anestésicos locais expostos por um ou cinco dias variou de 0 a 1; no grupo exposto à ciclofosfamida foi de 10 e no grupo controle negativo no primeiro e quinto dias foi de 1 e 0, respectivamente (p < 0,0001). Uma diferença significativa foi observada no número de micronúcleos entre o grupo ciclofosfamida e todos os grupos com anestésicos locais (p = 0,0001), mas não entre o grupo controle negativo e os grupos com anestésicos locais (p > 0,05). CONCLUSÃO: Nenhum efeito de genotoxicidade foi observado após a exposição repetida a qualquer um dos anestésicos locais avaliados. .

JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS: Estudios previos sobre los efectos de algunos anestésicos locales han mostrado que esos agentes pueden causar alteraciones genéticas. Sin embargo, esos agentes no son testados para la genotoxicidad relacionada con la administración repetida. El objetivo de este estudio fue evaluar el potencial genotóxico de anestésicos locales después de repetidas administraciones. MÉTODOS: 80 ratones Wistar machos se dividieron en: grupo A: 16 ratones que recibieron inyección por vía intraperitoneal (IP) de clorhidrato de lidocaína al 2%; grupo B: 16 ratones a los que se les administró inyección IP con mepivacaína al 2%; grupo C: 16 ratones que recibieron inyección IP de articaína al 4%; grupo D: 16 ratones a los que se les administró inyección IP de prilocaína al 3% (6 mg/kg); grupo E: 8 ratones que recibieron inyección subcutánea en dosis única de ciclofosfamida; grupo F: 8 ratones que recibieron inyección IP con solución salina. Ocho ratones de los grupos A a D recibieron una dosis única de anestésico el primer día de la experiencia; los ratones restantes se dosificaron una vez por día durante 5 días. RESULTADOS: La mediana del número de micronúcleos en los grupos con anestésicos locales expuestos durante uno o 5 días varió de 0 a 1; en el grupo expuesto a la ciclofosfamida fue de 10 y en el grupo control negativo en el primero y quinto día fue de 1 y 0 respectivamente (p < 0,0001). Se observó una diferencia significativa en el número de micronúcleos entre el grupo ciclofosfamida y todos los grupos con anestésicos locales (p = 0,0001), pero no entre el grupo control negativo y los grupos con anestésicos locales (p > 0,05). CONCLUSIÓN: Ningún efecto de genotoxicidad fue observado después de la exposición repetida a cualquiera de los anestésicos locales evaluados. .

Hemodynamic changes with two lipid emulsions for treatment of bupivacaine toxicity in swines

PURPOSE: To compare the hemodynamic changes following two different lipid emulsion therapies after bupivacaine intoxication in swines. METHODS: Large White pigs were anesthetized with thiopental, tracheal intubation performed and mechanical ventilation instituted. Hemodynamic variables were recorded with invasive pressure monitoring and pulmonary artery catheterization (Swan-Ganz catheter). After a 30-minute resting period, 5 mg.kg-1 of bupivacaine by intravenous injection was administered and new hemodynamic measures were performed 1 minute later; the animals were than randomly divided into three groups and received 4 ml.kg-1 of one of the two different lipid emulsion with standard long-chaim triglyceride, or mixture of long and medium-chain triglyceride, or saline solution. Hemodynamic changes were then re-evaluated at 5, 10, 15, 20 and 30 minutes. RESULTS: Bupivacaine intoxication caused fall in arterial blood pressure, cardiac index, ventricular systolic work index mainly and no important changes in vascular resistances. Both emulsion improved arterial blood pressure mainly increasing vascular resistance since the cardiac index had no significant improvement. On the systemic circulation the hemodynamic results were similar with both lipid emulsions. CONCLUSION: Both lipid emulsions were efficient and similar options to reverse hypotension in cases of bupivacaine toxicity. .

Intoxicação por anestésicos locais / Local anesthetics intoxication

Os autores discutem os principais pontos sobre a toxicidade dos anestésicos locais, os sinais e sintomas de intoxicação e princípios do manejo desses pacientes.

The authors discuss the main points about local anesthetics toxicity, intoxication signs and symptoms and principles of management of these patients.

Efeitos da mistura enantiomérica da bupivacaína (S75/R25), da bupivacaína racêmica e da ropivacaína sobre a função mecânica do músculo isolado de ratos / Effects of the enantiomeric solution of bupivacaine (S75/R25), racemic bupivacaine and ropivacaine on the mechanical function of the rat papillary muscle

Anestésicos locais (AL) são fármacos que promovem a interrupção temporária da transmissão dos impulsos nervosos, possibilitando a instalação de analgesia, anestesia e bloqueio motor no território de inervação onde são aplicados. Desde o advento da cocaína, houve a necessidade de sintetizar fármacos mais seguros com menos efeitos tóxicos sobre os sistemas nervoso central e cardiovascular. A cardiotoxicidade dos AL depende, entre outras, de características físico-químicas do fármaco como a isomeria. A toxicidade da bupivacaína racêmica estimulou o estudo de seus isômeros isoladamente, comprovando o maior potencial cardiotóxico do isômero R. A ropivacaína mostrou menor potencial cardiotóxico que o da bupivacaína. Entretanto, os efeitos cardiovasculares da mistura enantiomérica da bupivacaína (S75/R25) foram pouco estudados. O objetivo deste trabalho foi estudar os efeitos da mistura enantiomérica da bupivacaína (S75/R25), da bupivacaína racêmica e da ropivacaína sobre a função contrátil do miocárdio. Foram usados 46 ratos Wistar com 60 dias de idade e peso aproximado de 300g. As preparações com músculos papilares foram estudadas em situação basal e após 5, 10 e 15 min de contato com o AL (M1, M2, M3 e M4, respectivamente). Os AL utilizados foram a bupivacaína racêmica (BUP), a mistura enantiomérica da bupivacaína (S75/R25) e a ropivacaína (ROP) nas concentrações de 50 μM e 100 μM. Os parâmetros funcionais em contração isométrica analisados foram tensão máxima desenvolvida (TD, g/mm2), tensão de repouso (TR, g/mm2), velocidade máxima de variação da TD (+dT/dt, g/mm2/s), velocidade máxima de decréscimo da TD (-dT/dt, g/mm2/s) e tempo para atingir o pico da TD (TPT, ms)...

Local anesthetics (LA) are drugs that promote temporary interruption of the transmission of nerve impulses, enabling the installation of analgesia, anesthesia and motor blockade in the nerve territory they are applied. Since the advent of cocaine it was necessary to synthesize safer drugs with fewer toxic effects on the central nervous and cardiovascular systems. Cardiotoxicity of LA depends, among others, the physicochemical characteristics of the drugs, as isomerism. Racemic bupivacaine toxicity stimulated the study of isomers alone, providing the most cardiotoxic potential of the R isomer. Ropivacaine showed lower cardiotoxic potential than bupivacaine. However, the cardiovascular effects of the enantiomeric solution of bupivacaine (S75/R25) remain understudied. The aim of this work was to study the effects of the enantiomeric solution of bupivacaine (S75/R25), racemic bupivacaine and ropivacaine on myocardial contractile function. Fourty six sixty-day old male Wistar rats weighing approximately 300g were used. Preparations with papillary muscles were studied under basal conditions and after 5, 10 and 15 min of contact with the LA (M1, M2, M3 and M4, respectively). The LA used were racemic bupivacaine (BUP), enantiomeric solution of bupivacaine (S75/R25) and ropivacaine (ROP) at concentrations of 50 M and 100 μM. Functional parameters in isometric contraction were developed tension (DT, g/mm2), resting tension (RT, g/mm2), maximum rate of tension development (+dT/dt, g/mm2/s) , maximum rate of tension decline (-dT/dt, g/mm2/s) and time to peak tension (TPT, ms). Racemic bupivacaine 100 μM decreased DT from M2 until the end of the experiment and DT was lower in BUP 100 and S75/R25 100 compared to both ropivacaine concentrations...

Lipídeos nas intoxicações por anestésicos locais / Lipids in local anesthetic toxicity

INTRODUÇÃO: Com o advento dos anestésicos locais de longa duração, a anestesia locorregional ganhou grande impulso sendo cada vez mais utilizada. Novas técnicas de bloqueios foram descritas e a técnica é frequentemente associada à anestesia geral com o objetivo de proporcionar analgesia pós-operatória. A contra-partida é a necessidade da utilização de grandes doses com risco de acidentes por injeção intravascular inadvertida; trata-se de complicação grave sem tratamento específico até há alguns anos. Em 1998 foi proposta a utilização de emulsões lipídicas em animais e a partir de 2006 vários trabalhos demonstraram o interesse dessas soluções nos casos de intoxicações por anestésicos locais com diminuição da morbi-mortalidade. O objetivo desta revisão foi fazer um levantamento da metodologia, revisando os mecanismos, interesses, limites e as condutas preconizadas atualmente. MÉTODO: Foram revistas algumas referências históricas sobre anestésicos locais, artigos publicados nos últimos 30 anos em revistas indexadas no Medline e em dois livros-texto. Foram selecionados os artigos que tratavam da intoxicação por anestésicos locais, da terapia com emulsões lipídicas, os de revisão sobre o assunto e as condutas adotadas em diversos serviços e países, sendo realizada uma síntese. CONCLUSÕES: A eficiência e interesse da terapia com emulsões lipídicas nas intoxicações por anestésicos locais não é mais a demonstrar; várias sociedades da especialidade já publicaram suas diretrizes e aconselham que se disponha desses produtos nos locais onde se pratica a anestesia locorregional.

INTRODUCTION: With the advent of long-lasting local anesthetics, local and regional anesthesia gained considerable impetus and the use of these techniques has become increasingly widespread. New block techniques have been described and regional anesthesia is frequently associated with general anesthesia to provide postoperative analgesia. In contrast, large doses of local anesthetics are required with the risk of accidents due to inadvertent intravascular injection, which is a severe complication without a specific treatment until a few years ago. In 1998, the use of lipid emulsions was proposed in animals. Since 2006, many studies have demonstrated an interest in these solutions in cases of local anesthetic-induced toxicity with a decrease in morbidity and mortality. The aim of this review article was to research the methodology, reviewing mechanisms, interests, limitations and currently recommended treatment. METHOD: Some historical references on local anesthetics, articles published during the last 30 years in journals indexed in Medline and in two textbooks were reviewed. Articles on local anesthetic toxicity, lipid emulsion therapy, review articles on the topic and treatment adopted in diverse services and countries were selected, producing a summary. CONCLUSIONS: It is no longer necessary to show the effectiveness and interest in lipid emulsion therapy for local anesthetic toxicity. Various specialty societies have already published their guidelines and advice about stocking these products in any setting in which local and regional anesthetic techniques are practiced.

Hemodynamic changes in lipid emulsion therapy (SMOFlipid) for bupivacaine toxicity in swines / Alterações hemodinâmicas na terapia por emulsão lipídica (SMOFlipid) na intoxicação por bupivacaína em suínos

PURPOSE: To evaluate the hemodynamic changes following SMOFlipid emulsion therapy with after bupivacaine intoxication in swines. METHODS: Large White pigs were anesthetized with thiopental, tracheal intubation was performed and mechanical ventilation was instituted. Hemodynamic variables were recorded with invasive pressure monitoring and pulmonary artery catheterization (Swan-Ganz catheter). After a 30-minute resting period, 5 mg.kg-1 of bupivacaine by intravenous injection was administered and new hemodynamic measures were performed 1 minute later; the animals were than randomly divided into two groups and received 4 ml.kg-1 of saline solution or 4 ml.kg-1 of SMOFlipid emulsion 20%. Hemodynamic changes were then re-evaluated at 5, 10, 15, 20 and 30 minutes. RESULTS: Bupivacaine intoxication caused fall in arterial blood pressure, cardiac index, ventricular systolic work index mainly and no important changes in vascular resistances. SMOFlipid emulsion therapy was able to improve blood pressure mainly by increasing vascular resistance since the cardiac index had no significant improvement in our study. Hemodynamic results of the use of lipid emulsion in bupivacaine intoxication were better than the control group. CONCLUSION: The SMOFlipid emulsion is a option for reversing hypotension in cases of intoxication by bupivacaine.

OBJETIVO: Avaliar as alterações hemodinâmicas da terapia lipídica com SMOFlipid após intoxicação com bupivacaína em suínos. MÉTODOS: Suínos da raça Large White foram anestesiados com tiopental, realizada intubação traqueal e mantidos em ventilação mecânica. As variáveis hemodinâmicas foram registradas através de pressão invasiva e cateterização da artéria pulmonar (cateter de Swan-Ganz). Após período de 30 minutos de repouso, 5 mg.kg-1 de bupivacaína foram injetados por via endovenosa e novas medidas hemodinâmicas foram realizadas 1 minuto após; os animais foram então aleatoriamente divididos em dois grupos e receberam 4 ml.kg-1 de solução salina ou 4 ml.kg-1 da emulsão tipo SMOFlipid a 20%. As alterações hemodinâmicas foram reavaliadas aos 5, 10, 15, 20 e 30 minutos. RESULTADOS: A intoxicação pela bupivacaína causou queda da pressão arterial, índice cardíaco e do trabalho sistólico dos ventrículos principalmente sem importantes alterações das resistências vasculares. A terapia com a emulsão SMOFlipid foi capaz de melhorar a pressão arterial através, principalmente, do aumento das resistências vasculares uma vez que o índice cardíaco não apresentou melhora expressiva em nosso estudo. Os resultados hemodinâmicos com o uso da emulsão lipídica na intoxicação pela bupivacaína foram melhores que no grupo controle. CONCLUSÃO: A emulsão SMOFlipid é uma opção para reverter a hipotensão em caso de intoxicação pela bupivacaína.

Seguridad en anestesia loco-regional (ALR): complicaciones de los bloqueos nerviosos periféricos / Security loco-regional anesthesia (ALR): complications of peripheral nerve blocks

Las distintas técnicas de anestesia loco-regional (ALR) muestran una popularidad creciente, existiendo un amplio consenso acerca de sus ventajas sobre la anestesia general. Sin embargo, como en todo acto médico, pueden presentarse complicaciones, algunas de ellas potencialmente graves, que es importante conocer, detectar y tratar adecuadamente. Afortunadamente, la incidencia de complicaciones mayores asociada a estas técnicas, de acuerdo a los trabajos de distintos autores es baja. En el presente trabajo se describen algunas de ellas, aportando recomendaciones prácticas para disminuir su incidencia.

Efeito vasomotor após intoxicação aguda com bupivacaína e levobupivacaína via intraperitoneal em ratos, analisado por imagem infravermelha digital / Vasomotor effect after acute intoxication with bupivacaine and levobupivacaine in rats via intraperitoneal route analyzed via digital infrared imaging

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: O estudo do efeito vasomotor dos anestésicos locais (AL) é de suma importância para a análise da ocorrência de efeitos cardiotóxicos, neurotóxicos e interações medicamentosas. Com a finalidade de encontrar um fármaco mais seguro do que a bupivacaína racêmica, o presente estudo teve por objetivo a análise por imagem infravermelha digital do efeito vasomotor da intoxicação aguda da bupivacaína e da levobupivacaína via intraperitoneal em ratos. MÉTODO: Utilizaram-se 30 ratos machos da linhagem Wistar, alocados em três grupos (n = 10) e submetidos a uma injeção intraperitoneal de AL. No Grupo C (Controle), foi realizada injeção intraperitoneal de soro fisiológico 0,9 por cento 1 mL. No Grupo B (bupivacaína), injeção intraperitoneal de bupivacaína racêmica a 0,5 por cento (R50-S50), dose de 20 mg.kg-1 de peso. No Grupo L (levobupivacaína), injeção intraperitoneal de levobupivacaína a 0,5 por cento, excesso enantiomérico (S75-R25) em dose de 20 mg.kg-1 de peso. Procedeu-se à filmagem termográfica contínua desde o momento da pré-injeção até 30 minutos após a injeção. Os resultados das filmagens foram analisados em forma gráfica, verificando-se a temperatura máxima de cada rato e a temperatura média do sistema que abrigava o animal. RESULTADOS: Os resultados da análise gráfica revelaram que não houve diferença entre o Grupo L e o Grupo C, e a temperatura média permaneceu estável durante todo o experimento em ambos os grupos. No Grupo B, houve um fenômeno de aumento de temperatura após a injeção intraperitoneal de bupivacaína. CONCLUSÕES: Os resultados demonstraram que o efeito vasomotor da toxicidade aguda da levobupivacaína foi semelhante ao Grupo C com soro fisiológico, por meio de estudos macroscópicos por filmagem digital infravermelha, e que houve alterações vasomotoras (vasoconstrição) com a intoxicação por bupivacaína em relação ao Grupo C e em relação ao Grupo L.

BACKGROUND AND OBJECTIVES: The study of the vasomotor effect of local anesthetics (LA) is of paramount importance for the analysis of the occurrence of cardiotoxic and neurotoxic effects, and drug interactions. In order to find a safer drug than racemic bupivacaine, this study aimed to analyze digital infrared imaging of acute vasomotor effect of bupivacaine and levobupivacaine in rats intraperitoneally. METHOD: We used 30 male Wistar rats distributed into three groups (n = 10) and subjected to an intraperitoneal injection of LA. In Group C (control) 1 mL 0.9 percent saline was injected intraperitoneally. In Group B (bupivacaine), intraperitoneal injection of 0.5 percent of racemic bupivacaine (S50-R50), dose of 20 mg.kg-1 of body weight. In Group L (levobupivacaine), intraperitoneal injection of levobupivacaine 0.5 percent enantiomeric excess (S75-R25) in dose of 20 mg.kg-1 of body weight. The procedure was thermographicly continuously filmed from the time of pre-injection until 30 minutes after injection. The results of the recordings were analyzed in graphical form, verifying the maximum temperature of each rat and the average temperature of the system that housed the animal. RESULTS: The results of graphic analysis showed no difference between Group L and Group C, and the average temperature remained stable through-out the experiment in both groups. In Group B, there was a phenomenon of temperature increase after intraperitoneal injection of bupivacaine. CONCLUSIONS: The results demonstrated that the vasomotor effect of the acute toxicity of levobupivacaine was similar to Group C with saline, through macroscopic studies by infrared digital filmmaking, and that there were vasomotor changes (vasoconstriction), with bupivacaine intoxication in relation to both Group C and Group L.

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: El estudio del efecto vasomotor de los anestésicos locales (AL), es de suma importancia para el análisis del aparecimiento de efectos cardiotóxicos, neurotóxicos e interacciones medicamentosas. Con el fin de encontrar un fármaco más seguro que la bupivacaína racémica, el presente estudio se propuso analizar por imagen infrarroja digital, el efecto vasomotor de la intoxicación aguda de la bupivacaína y de la levobupivacaína vía intraperitoneal en ratones. MÉTODO: Fueron usados 30 ratones machos de la raza Wistar, divididos en tres grupos (n = 10) y sometidos a una inyección intraperitoneal de AL. En el Grupo C (Control), fue realizada una inyección intraperitoneal de suero fisiológico al 0,9 por ciento 1 mL. En el Grupo B (bupivacaína), una inyección intraperitoneal de bupivacaína racémica al 0,5 por ciento (R50-S50), dosis de 20 mg.kg-1 de peso. En el Grupo L (levobupivacaína), una inyección intraperitoneal de levobupivacaína al 0,5 por ciento, con exceso enantiomérico (S75-R25) en dosis de 20 mg.kg-1 de peso. Después de procedió a la filmación termográfica continua desde el momento anterior a la inyección hasta 30 minutos después de ella. Los resultados de las filmaciones se analizaron de forma gráfica, verificando la temperatura máxima de cada ratón y la temperatura promedio del sistema que abrigaba al animal. RESULTADOS: Los resultados del análisis gráfico revelaron que no hubo diferencia entre el Grupo L y el Grupo C, y que la temperatu-ra promedio se mantuvo estable durante todo el experimento en los dos grupos. En el Grupo B, se produjo un fenómeno de aumento de temperatura después de la inyección intraperitoneal de bupivacaína. CONCLUSIONES: Los resultados demostraron que el efecto vasomotor de la toxicidad aguda de la levobupivacaína fue similar al Grupo C con suero fisiológico, por medio de estudios macroscópicos por filmación digital infrarroja, y que se produjeron alteraciones vasomotoras (vasoconstricción)...

Comparação das alterações hemodinâmicas na intoxicação aguda com bupivacaína e ropivacaína por via venosa em suínos / Comparación de las alteraciones hemodinámicas en la intoxicación aguda con bupivacaina y ropivacaína por vía venosa en cerdos / Comparison of hemodynamic changes in acute intoxication with intravenous bupivacaine and ropivacaine in swine

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A ropivacaína apresentada na forma levógira pura foi introduzida para proporcionar alternativa mais segura que a bupivacaína nas anestesias locorregionais. O objetivo deste estudo foi comparar as repercussões hemodinâmicas após injeção por via venosa dos dois agentes em suínos, simulando intoxicação que pode ocorrer durante anestesia locorregional em humanos. MÉTODO: Suínos da raça Large-White foram anestesiados com tiopental, realizada intubação traqueal e instituída ventilação controlada mecânica. As variáveis hemodinâmicas foram medidas através de monitorização invasiva da pressão arterial e cateterização de artéria pulmonar. Após período de repouso de 30 minutos os animais foram aleatoriamente divididos em dois grupos e receberam por via venosa 4 mg.kg-1 de um ou outro agente sem conhecimento do pesquisador. Os resultados hemodinâmicos foram avaliados em repouso e 1, 5, 10, 15, 20 e 30 minutos após a intoxicação. RESULTADOS: As repercussões hemodinâmicas da intoxicação aguda com bupivacaína foram mais importantes e mais prolongadas do que as com ropivacaína. Com bupivacaína o índice cardíaco teve diminuição maior e mais prolongado, a pressão arterial média e a frequência cardíaca diminuições mais prolongadas, a pressão venosa central aumento mais prolongado e a pressão capilar pulmonar aumentou mais e por mais tempo. O impacto no índice de resistência vascular sistêmica mostrou que a vasomotricidade foi parcialmente mantida, houve aumento nos dois grupos e, paradoxalmente, maior e por mais tempo com bupivacaína. CONCLUSÕES: Em suínos a ropivacaína causou menos repercussões hemodinâmicas do que a bupivacaína quando as mesmas doses foram injetadas por via venosa.

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Pure levorotatory ropivacaine was introduced to provide a safer alternative to bupivacaine in regional blocks. The objective of this study was to compare the hemodynamic repercussions after the intravenous administration of both agents in swine, simulating the intoxication that can be seen during regional blocks in humans. METHODS: Large-White swine were anesthetized with thiopental, followed by endotracheal intubation and controlled mechanical ventilation. Hemodynamic parameters included non-invasive blood pressure and catheterization of the pulmonary artery. After 30 minutes, animals were randomly divided into two groups, and 4 mg.kg-1 of one of the agents was administered intravenously without the knowledge of the investigator. Hemodynamic parameters were evaluated at rest and 1, 5, 10, 15, 20, and 30 minutes after intoxication. RESULTS: The hemodynamic repercussions of acute bupivacaine intoxication were more important and prolonged than in ropivacaine intoxication. With bupivacaine, the cardiac index showed greater and more prolonged reduction, mean arterial pressure and heart rate had more prolonged reduction, central venous pressure showed a more prolonged increase, and pulmonary wedge pressure increased more for more prolonged time. The impact on the systemic vascular resistance index showed that vasomotricity was partially maintained, increased in both groups, and, paradoxically, was greater and longer-lasting with bupivacaine. CONCLUSIONS: In swine, ropivacaine caused less hemodynamic repercussions than bupivacaine when the same doses were administered intravenously.

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: La ropivacaina, presentada bajo la forma de levógira pura, se introdujo para proporcionar una alternativa más segura que la bupivacaina en las anestesias locorregionales. El objetivo de este estudio fue el de comparar las repercusiones hemodinámicas después de una inyección por vía venosa de los dos agentes en cerdos, simulando una intoxicación que puede ocurrir durante la anestesia locorregional en los humanos. MÉTODO: Se utilizaron cerdos de la raza Large-White, los cuales fueron anestesiados con tiopental, y fue realizada intubación traqueal e instituida la ventilación controlada mecánica. Las variables hemodinámicas se midieron a través de la monitorización invasiva de la presión arterial y de la cateterización de la arteria pulmonar. Después del período de reposo de 30 minutos, los animales fueron aleatoriamente divididos en dos grupos y recibieron por vía venosa 4 mg.kg-1 de uno u otro agente, sin que el investigador lo supiese. Los resultados hemodinámicos fueron evaluados en reposo y 1, 5, 10, 15, 20 y 30 minutos después de la intoxicación. RESULTADOS: Las repercusiones hemodinámicas de la intoxicación aguda con bupivacaina fueron más importantes y más prolongadas que las de la ropivacaina. Con la bupivacaina, el índice cardíaco se redujo más y fue más prolongado, la presión arterial promedio y la frecuencia cardiaca registraron reducciones más prolongadas, la presión venosa central aumento más y la presión capilar pulmonar también aumentó más y durante más tiempo. El impacto en el índice de resistencia vascular sistémica mostró que la vasomotricidad se mantuvo parcialmente. También se registró un aumento en los dos grupos y, paradójicamente, un tiempo mayor con la bupivacaina. CONCLUSIONES: En los cerdos, la ropivacaína causó menos repercusiones hemodinámicas que la bupivacaina, cuando las mismas dosis se inyectaron por vía venosa.

Emulsión lipídica: ¿nuevo paradigma para el tratamiento de la toxicidad sistémica por anestésicos locales? / Lipidic emulsion: a new paradigm for the treatment of systemic toxicity due to local anesthetics?

La toxicidad sistémica por sobredosis de anestésico local es una complicación rara pero potencialmente devastadora de la anestesia regional y central neuraxial. El colapso cardiovascular que sigue a la toxicidad sistémica por sobredosis de anestésico local, especialmente la bupivacaína, es extremadamente difícil de tratar usando los fármacos estándares de resucitación, con el potencial resultado de paro cardíaco refractario a esta acción. La terapia con emulsión lipídica puede restaurar rápidamente la circulación luego del colapso cardiovascular inducido por anestésicos locales. Modelos experimentales de toxicidad por anestésicos locales han mostrado un retorno acelerado de la función cardíaca espontánea posterior a una infusión lipídica, tanto en animales intactos como en corazones aislados. Varios reportes de caso se refieren a la extensión de estos hallazgos al área clínica, citando rápidas resucitaciones con lípidos de sujetos con paro cardíaco luego de una anestesia regional. El tratamiento precoz con emulsión lipídica de pacientes con signos neurológicos puede prevenir la parada cardíaca o acelerar el retorno del latido cardíaco espontáneo. Cuando se presenta un individuo con signos de severa toxicidad por anestésico local (inconsciencia, convulsiones tónico-clónicas, colapso cardiovascular), se debe suspender la inyección de anestésico local, pedir ayuda, mantener la vía aérea permeable, administrar oxígeno al 100 por ciento, mantener una adecuada ventilación pulmonar, lograr el control de las convulsiones (benzodiazepinas, tiopental o propofol en dosis incrementales), comenzar una reanimación, administrar bolo intravenoso de Intralipid ® 20 por ciento, 1,5 ml/kg en 1 minuto, continuar RCP, comenzar la infusión intravenosa de Intralipid ® 20 por ciento,0,25 ml/kg.min, continuar RCP y repetir el bolo dos veces con intervalos de 5 minutos si no se restauró una adecuada circulación...

Systemic toxicity caussed by overdose of local anesthetics is a rare complication but it is potentially devastating in regional and central neuraxial anesthesia. The cardiovascular collapse that follows systemic toxicity due to local anesthetics, particularly bupivacaine, is extremely hard to treat with standard resuscitation drugs, with the potential result of treatment-resistant cardiac arrest. Treatment with lipidic emulsion can rapidly restore circulation after cardiovascular collapse induced by local anesthetics. Experimental models of toxicity due to local anesthetics have shown a fast return of spontaneous cardiac function following a lipidic infusion in intact animals as web as in isolated hearts. Several case reports refer to this findings extended to the clinical area, citing fast resuscitation with lipids in patients with cardiac arrest following regional anesthesia. Early treatment with lipidic emulsion of patients with neurological symptoms can prevent cardiac arrest or quicken the return of spontaneous heartbeat. When faced with a patient with signs of severe toxicity due to local anesthetics (unconsciousness, tonic-clonic convulsions, cardiovascular collapse, the following steps must be taken: suspend local anesthetic injection, request help, keep respiratory ducts permeable, supply oxygen at 100 per cent, maintain adequate pulmonary ventilation, control convulsions (benzodiazepine, tiopenthal or propofol in incremental doses), begin cardiopulmonary reanimation, intravenous bolus of Intralipid@ 20 per cent, 1,5 ml/kg in 1 minute, continue CPR and repeat bolus twice at 5 minute intervals if adequate circulation has not been restores. After 5 minutes, increase the rate of infusion to 0,5 ml/kg.min, continue infusion of lipidic emulsion until adequate circulation has be en achieved and continue CPR thraughout the treatment with lipidic emulsion...

A toxicidade sistêmica causada por superdose de anestésico local é uma complicação rara, mas potencialmente devastadora, da anestesia regional e central neuroaxial. O colapso cardiovascular que segue à toxicidade sistêmica por superdose de anestésico local, especialmente a bupivacaína, é extremamente difícil de tratar usando os fármacos padrões de ressuscitação; o resultado potencial é uma parada cardíaca refratária a esta ação. A emulsão lipídica pode restaurar rapidamente a circulação depois de um colapso cardiovascular induzido por anestésicos locais. Modelos experimentais de toxicidade por anestésicos locais mostraram rápida recuperação da função cardíaca espontânea após infusão lipídica, tanto em animais intactos como em corações isolados. Diversos relatórios de caso referidos à extensão destes achados à área clínica citam o uso de lipídeos para a rápida ressuscitação de pacientes com parada cardíaca causada por anestesia regional. O tratamento precoce com emulsão lipídica de pacientes com sinais neurológicas pode prevenir a parada cardíaca ou acelerar o retorno do batimento cardíaco espontâneo. Quando um indivíduo apresenta sintomas de grave toxicidade por anestésico local (inconsciência, convulsões tônico-clônicas, colapso cardiovascular), é necessário suspender a injeção de anestésico local, pedir ajuda, manter a via aérea permeável, administrar oxigênio a 100 por cento, manter uma adequada ventilação pulmonar, controlar as convulsões (benzodiazepinas, tiopental ou propofol em doses incrementais), começar a reanimação cardiopulmonar, administrar bolo intravenoso de Intralipid® 20 por cento, 1,5 ml/kg em 1 minuto, continuar RCP, iniciar infusao intravenosa de Intralipid® 20 por cento, 0,25 ml/kg.min, continuar RCP e repetir duas vezes o bolo, em intervalos de 5 minutos, se nao for restaurada uma adequada circulação...

Hemodynamic effects of ropivacaine and levobupivacaine intravenous injection in swines / Efeitos hemodinâmicos da injeção endovenosa de ropivacaína e levobupivacaína em suínos

PURPOSE: To compare the hemodynamic effects following a toxic dose of either agent after intravenous injection in swines, as might accidentally occur during regional anesthesia in humans. METHODS: Large White pigs were anesthetized with thiopental, tracheal intubation was performed and mechanical ventilation was instituted. Hemodynamic variables were recorded with invasive pressure monitoring and pulmonary artery catheterization. After a 30-minute resting period, the animals were randomly divided into two groups in a double-blinded fashion and received a bolus intravenous injection of 4 mg.kg-1 of either agent. Hemodynamic results were evaluated at rest and 1, 5, 10, 15, 20 and 30 minutes after intoxication. RESULTS: Hemodynamic repressions of acute intoxication with levobupivacaine were more important and more prolonged than those of ropivacaína. CONCLUSION: In pigs, levobupivacaine was shown to be more toxic than ropivacaine when the same large doses are injected intravenously.

OBJETIVO: Comparar as repercussões hemodinâmicas após a injeção endovenosa dos dois agentes em suínos simulando a intoxicação que pode ocorrer durante uma anestesia locorregional em humanos. MÉTODOS: Suínos da raça Large-White foram anestesiados com tiopental, realizada intubação traqueal e instituída ventilação controlada mecânica. As variáveis hemodinâmicas foram medidas através de monitorização invasiva da pressão arterial e cateterização de artéria pulmonar. Após período de repouso de 30 minutos os animais foram aleatoriamente e em duplo-cego divididos em dois grupos e receberam por via endovenosa 4 mg.kg-1 de um ou outro agente. Os resultados hemodinâmicos foram avaliados em repouso e 1, 5, 10, 15, 20 e 30 minutos após a intoxicação. RESULTADOS: As repercussões hemodinâmicas da intoxicação aguda com levobupivacaína foram mais importantes e mais prolongadas do que as com ropivacaína. CONCLUSÃO: Em suínos, a levobupivacaína foi mais tóxica do que a ropivacaína quando as mesmas grandes doses são injetadas por via endovenosa.

Teste de provocação em indivíduos com suspeita de hipersensibilidade a anestésicos locais - Proposta de uma abordagem prática / Provocatíon test in patíents wíth suspected local anesthetícs hypersensítívíty - A practícal proposal approach

Objetivo: Os anestésicos locais (AL) podem desencadear grande variedade de eventos adversos, mas raramente são responsáveis por hipersensibilidade alérgica IgE mediada. Ainda são causa de grande preocupação para profissionais de saúde e para pacientes. O teste de provocação com a droga (TPD) constitui método de escolha para prover alternativa se¬gura para estes pacientes. Outras causas de hipersensibilidade alérgica, como a alergia ao látex, podem mimetizar as reações aos AL e devem ser investigadas. Propomos uma abordagem prática para a realização do TPD diante da suspeita de hiper¬sensibilidade alérgica aos AL. Pacientes e Métodos: Foram estudados 33 pacientes com suspeita de hipersensibilidade a AL, submetidos a TPD. Estes pacientes foram atendidos em nosso serviço entre julho de 2003 e julho de 2006. Os TPD foram indicados e realizados de acordo com as orientações da European Network for Orug Allergy (ENDA) e a droga testada foi escolhida a partir da his¬tória clínica. Todos os pacientes foram avaliados (história clí¬nica e testes in vivo e vitro) para se verificar alergia ao látex previamente à realização do TPD. Foi procedido contato telefó¬nico com estes pacientes em abril de 2007 a fim de verificar se a droga disponibilizada havia sido utilizada e se houve intercor¬rências com a sua utilização. Resultados: Foram realizadas 33 provocações em pacien¬tes com suspeita de reação a AL (18 com Bupivacaína e 15 com Lidocaína), todos negativos. Dois desses pacientes tive¬ram avaliação para látex positiva. Foi verificado por contato telefónico que todos os pacientes utilizaram sem intercorrên¬cias o AL testado...

Objective: Although local anesthetic (LA) drugs can elicit variety of adverse reactions, but true allergic hypersensitivi' reactions are uncommon. It still constitutes a concern fi health professionals and for patients. The drug provocation te (DPT) is a determinant method to provide a safe alternative these patients. Other allergic hypersensitive causes (eg. lats allergy) can mimic LA reactions and must be investigated. VI suggest a practical approach based on DPT to be used when LA allergic hypersensitivity is suspected. Pacients and Methods: We stud ied 33 patients with SUSI: cion of local anesthetic hypersensitivity evaluated in our clin between July 2003 and July 2006. Ali of them underwent DP which was performed based on European Network for OrL Allergy (EN DA) orientations and the choice of the drug to t tested was based on the clinical history. Ali patients we avallied (clinical history and in vivo and in vitro tests) in ord to investigate latex allergy before the drug provocation. VI proceeded phone contact to ali these patients in April 2007 order to check if the medication we tested was used and if thr had reactions with it. Results: We proceeded 33 drug provocation tests in pai ents with suggestive history of local anesthetic reaction (: with Bupivacaine and 15 with Lidocaine), ali negative. Two these patients, who underwent DPT with Bupivacaine and wi Lidocaine, had positive evaluation to latex allergy. We conta ted ali patients and verified that the tested drug was used I ali of them with no problems. Conclusion: We demonstrated that DPT is an importa method to provide a safe alternative drug to patients with su picion of allergic hypersensitivity to LA and latex allergy Inve tigation has always to be proceeded. Therefore, the practic approach we use helps us to provide a correct, safe and inc vidualized orientation to each patient.

Hemodynamic effects of local anesthetics intoxication: experimental study in swine with levobupivacaine and bupivacaine

PURPOSE: To compare the hemodynamic repercussions following a toxic dose of levobupivacaine and bupivacaine intravascularly injected in swines. Methods: Large White pigs were anesthetized with thiopental, tracheal intubation was performed and mechanical ventilation was instituted. Hemodynamic variables were recorded with invasive pressure monitoring and pulmonary artery catheterization (Swan-Ganz catheter). After a 30-minute resting period, the animals were randomly divided into two groups in a double-blinded fashion and received a bolus injection of 4 mg/kg of either agent for intoxication. Hemodynamic results were then evaluated at 1, 5, 10, 15, 20 and 30 minutes. RESULTS: Levobupivacaine had greater hemodynamic repercussions than racemic bupivacaine. These results disagree with those found when the levorotatory isomer of bupivacaine was used in humans, but are in agreement with recently reported findings in animals. CONCLUSION: Levobupivacaine was shown to be more toxic in pigs than racemic bupivacaine when large doses are injected intravenously.

OBJETIVO: Comparar as repercussões hemodinâmicas da levobupivacaína e bupivacaína após uma dose tóxica intravascular em suínos. MÉTODOS: Porcos Large-White foram anestesiados com tiopental, entubados e mantidos em ventilação controlada mecânica. Parâmetros hemodinâmicos foram registrados através de pressão invasiva e cateterização da artéria pulmonar (cateter de Swan-Ganz). Após 30 minutos de repouso, os animais foram divididos aleatoriamente em dois grupos e receberam injeção endovenosa em duplo-cego de 4 mg/kg de um ou outro agente anestésico simulando uma intoxicação. Foram avaliados resultados hemodinâmicos aos 1, 5, 10, 15, 20 e 30 minutos. RESULTADOS: Levobupivacaína teve maiores repercussões hemodinâmicas que a bupivacaína racêmica. Estes resultados discordam daqueles encontrados com o isômero levógiro em humanos, mas estão de acordo com resultados recentemente informados em animais. CONCLUSÃO: Levobupivacaína mostrou ser agente mais tóxico em suínos do que a bupivacaína racêmica quando grandes doses são injetadas por via intravascular.

Efeitos hemodinâmicos da intoxicação aguda com bupivacaína e a mistura enantiomérica: estudo experimental em suínos / Haemodynamic effects of intoxication with bupivacaine and enantiomeric excess mixture: experimental study in swine

OBJETIVOS: A bupivacaína racêmica tem sido o anestésico local de escolha nos bloqueios regionais pela qualidade e duração de sua anestesia. Sua cardiotoxicidade é motivo de preocupações, e pesquisas têm sido realizadas para encontrar drogas com menor impacto. Seu isômero levógiro, a levobupivacaína, seria menos cardiotóxico pela menor afinidade aos receptores dos canais de sódio do coração, e é uma opção. Em nosso país, uma apresentação contendo 75 por cento do isômero levógiro e 25 por cento do isômero dextrógiro, denominada mistura enantiomérica, está disponível. O objetivo deste estudo foi comparar as repercussões hemodinâmicas da injeção intravascular de uma dose tóxica destes dois agentes em suínos. MÉTODOS: Suínos da raça Large White foram anestesiados com tiopental, entubados e ventilados mecanicamente, sendo, em seguida, instalada monitorização hemodinâmica com pressão invasiva e cateter de Swan-Ganz numa artéria pulmonar. Após repouso de 30 minutos, os animais foram divididos aleatoriamente em dois grupos, e foi realizada em duplo-cego intoxicação com um dos agentes na dose de 4 mg/kg. Os resultados hemodinâmicos foram avaliados então a um minuto, aos cinco, 10, 15, 20 e 30 minutos. RESULTADOS: A mistura enantiomérica causou maiores repercussões hemodinâmicas do que a bupivacaína racêmica. Estes resultados se opõem aos encontrados em humanos com o isômero levógiro, mas estão de acordo com achados recentes em animais. Extrapolar resultados de animais para seres humanos requer cautela, e novas pesquisas são necessárias. CONCLUSÃO: Em suínos, a mistura enantiomérica mostrou-se mais tóxica do que a bupivacaína racêmica, quando grandes doses são injetadas por via endovenosa.

BACKGROUND: Racemic bupivacaine has been the local anaesthetic of choice in regional blocks due to quality and duration of anesthesia. However its cardiovascular toxicity has been a source of concern and research has been made for lesser impact drugs. One choice is its levogyre isomer, levobupivacaine, apparently less cardiotoxic due a lower affinity to the heart sodium channels. In Brazil, a drug containing 75 percent of levogyre isomer and 25 percent of dextrogyre isomer, called enantiomeric excess mixture, is available. This study intends to evaluate haemodynamic effects of the intravascular injection of a toxic dose of both agents in swine. METHODS: Large White pigs were anaesthetized with thiopental, intubated and placed on mechanical ventilation. Haemodynamic monitoring was performed with an invasive blood pressure and Swan-Ganz catheter on a pulmonary artery. After a 30 minute rest period, animals were randomly divided in two groups and the intoxication was performed on a double-blind method with 4 mg.kg-1 of one of the drugs. Haemodynamic parameters were then evaluated at 1, 5, 10, 15, 20 and 30 minutes. RESULTS: The enantiomeric excess mixture caused greater haemodynamic effects than the racemic bupivacaine. These results diverge from those found in humans with levogyre isomer but are similar to recent results reported in animals. Care should be taken when extrapolating data obtained in swine to humans and further research is necessary. CONCLUSION: When high doses are injected in swine, the enantiomeric excess mixture was more toxic than the racemic bupivacaine.